ВЛИЯНИЕ СОЛЮБИЛИЗАТОРОВ РАЗЛИЧНОГО ТИПА НА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ СВОЙСТВА СИЛИБИНИНА

  • Mikhail A. Agafonov Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН
  • Irina V. Terekhova Институт химии растворов им. Г.А. Кресто РАН
  • Ekaterina S. Delyagina Ивановский государственный университет
Ключевые слова: силибинин, солюбилизация, мембранная проницаемость, комплексообразование

Аннотация

Цель данной работы состояла в in vitro определении влияния различных классов солюбилизаторов на растворимость и мембранную проницаемость силибинина. Силибинин - лекарственное соединение природного происхождения, обладающее широким спектром терапевтической активности. Он используется в лечении сердечно-сосудистых и ряда онкологических заболеваний. Несмотря на перспективность применения силибинина, он имеет низкие показатели биодоступности из-за плохой растворимости в воде. В связи с этим, в данной работе проведен поиск путей повышения растворимости силибинина. Растворимость силибинина была определена в присутствии солюбилизаторов различной природы (поливинилпирролидон, гидроксипропил-β-циклодекстрин, плюроник F127 и додецилсульфат натрия). Обнаружено, что плюроник F127 и гидроксипропил-β-циклодекстрин являются наиболее эффективными солюбилизаторами. Включение силибинина в мицеллы плюроника и в макроциклическую полость циклодекстрина способствует улучшению растворимости в водной среде. Методом механоактивации были получены твердые дисперсии силибинина с гидроксипропил-β-циклодекстрином с улучшенными показателями растворимости. С помощью диффузионной ячейки Франца были определены коэффициенты мембранной проницаемости силибинина через целлюлозную мембрану. Как было установлено, мембранная проницаемость силибинина в присутствии солюбилизаторов уменьшается. Это может быть обусловлено взаимодействиями, происходящими в растворе между молекулами лекарственного соединения и солюбилизатора. Несколько более выраженное понижение коэффициентов проницаемости для мицеллярных систем с плюроником и додецилсульфатом натрия обусловлено также повышением вязкости растворов. Циклодекстрины и неионогенные ПАВ проявляют наиболее сильно выраженное солюбилизирующее действие по отношению к силибинину, обусловленное, соответственно, образованием водорастворимых комплексов включения и проникновением лекарственного соединения в мицеллы ПАВ.

Литература

Parveen R., Baboota S., Ali J., Ahuja A. Effects of silymarin nanoemulsion against carbon tetrachloride-induced hepatic damage. Arch. Pharm. Res. 2011. V. 34. P. 767-774. DOI: 10.1007/s12272-011-0510-8.

Shakeel F., Anwer M.K., Shazly G.A., Jamil S. Measurement and correlation of solubility of bioactive com-pound silymarin in five different green solvents at 298.15K to 333.15K. J. Molec. Liq. 2014. V. 195. P. 255-258. DOI: 10.1016/j.molliq.2014.02.039.

Zholobenko A., Modriansky M. Silymarin and its constituents in cardiac preconditioning. Fitoterapia. 2014. V. 97. P. 122-132. DOI: 10.1016/j.fitote.2014.05.016.

Gažák R., Marhol P., Purchartová K., Monti D. Largescale separation of silybin diastereoisomers using lipases. Proc. Biochem. 2010. V. 45(10). P. 1657-1663. DOI: 10.1016/j.procbio.2010.06.019.

Ahmad N., Fazal H., Abbasi B.H., Anwar S., Basir A. DPPH free radical scavenging activity and phenotypic difference in hepatoprotective plant (Silybum marianum L.). Toxicol. Indust. Health. 2012. V. 29(5). P. 460-467. DOI: 10.1177/0748233712436637.

Abrol S., Trehan A., Katare O.P. Formulation, characterization, and in vitro evaluation of silymarin-laded lipid mi-crospheres. Drug Delivery. 2004. V. 11(3). P. 185-191. DOI: 10.1080/10717540490433958.

Woo J.S., Kim T.S., Park J.H., Chi S.C. Formulation and biopharmaceutical evaluation of silymarin using SMEDDS. Arch. Pharm. Res. 2007. V. 30. P. 82-89. DOI: 10.1007/BF02977782.

Sudha N., Chandrasekaran S. Capping of silybin with β-cyclodextrin influences its binding with bovine serum albumin: A study by fluorescence spectroscopy and molecular modeling. Bull. Korean Chem. Soc. 2014. V. 35. P. 2114-2122. DOI: 10.5012/bkcs.2014.35.7.2114.

Gopalakrishnan R., Sundaram J., Sattu K., Pandi A., Thiruvengadam D. Dietary supplementation of silymarin is associated with decreased cell proliferation, increased apoptosis, and activation of detoxification system in hepa-tocellular carcinoma. Molec.Cellular Biochem. 2013. V. 377(1-2). P. 163-176. DOI: 10.1007/s11010-013-1582-1.

Hădărugă, D.I., Hădărugă, N.G. Antioxidant activity of hepatoprotective silymarin and Silybum marianum L. extract. Chem. Bull. Polytech. Univ. Timişoara. 2009. V. 54(2). P. 104-107.

Gopalakrishnan R., Sundaram J., Sattu K. Dietary supplementation of silymarin is associated with decreased cell proliferation, increased apoptosis, and activation of detoxification system in hepatocellular carcinoma. Molec. Cellular Biochem. 2013. V. 377. P. 163-176. DOI: 10.1007/s11010-013-1582-1.

Lee J.S., Hong D.Y., Kim E.S., Lee H.G. Improving the water solubility and antimicrobial activity of silymarin by nanoencapsulation. Colloids Surf. B: Biointerfaces. 2017. V. 154. P. 171-177. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2017.03.004.

Ansari M. Investigations of polyethylene glycol mediated ternary molecular inclusion complexes of silymarin with beta cyclodextrins. J. Appl. Pharmaceut. Sci. 2015. V. 5. P. 26-31. DOI: 10.7324/JAPS.2015.50905.

Kuen C., Fakurazi S., Othman S., Masarudin M. Increased loading, efficacy and sustained release of silibinin, a poorly soluble drug using hydrophobically-modified chitosan nanoparticles for enhanced delivery of anticancer drug delivery systems. Nanomaterials. 2017. V. 7(11). P. 379. DOI: 10.3390/nano7110379.

Wu W., Wang L., Wang S. Amorphous silibinin nanoparticles loaded into porous starch to enhance remarkably its solubility and bioa-vailability in vivo. Colloids Surf. B: Biointerfaces. 2020. P. 111474. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.111474.

Schramm S., Gunesch S., Lang F., Saedtler M., Meinel L., Hogger P., Decker M. Investigations into neuroprotectivity, stability, and water solubility of 7-O-cinnamoylsilibinin, its hemisuccinate and dehydro derivatives. Archiv Pharmazie. 2018. V. 351(11). P. 1800206. DOI: 10.1002/ardp.201800206.

Deep G., Agarwal R. Antimetastatic efficacy of silibinin: molecular mechanisms and therapeutic potential against cancer. Cancer Metastasis Rev. 2010. V. 29(3). P. 447-463. DOI: 10.1007/s10555-010-9237-0.

Yousaf A. M., Malik U. R., Shahzad Y., Mahmood T., Hussain T. Silymarinladen PVP-PEG polymeric composite for enhanced aqueous solubility and dissolution rate: Preparation and in vitro characterization. J. Pharmaceut. Analysis. 2018. V. 9. P. 34-39. DOI: 10.1016/j.jpha.2018.09.003.

Rabinow B.E. Nanosuspensions in drug delivery. Nature Rev. Drug Discovery. 2004. V. 3. P. 785-796. DOI: 10.1038/nrd1494.

Gao L., Liu G., Ma J., Wang X., Zhou L., Li X. Drug nanocrystals: In vivo performances. J. Control. Rel. 2012. V. 160(3). P. 418-430. DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.03.013.

Kalepu S., Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm. Sinica B. 2015. V. 5. P. 442-453. DOI: 10.1016/j.apsb.2015.07.003.

Basavaraj S., Betageri G.V. Can formulation and drug delivery reduce attrition during drug discovery and development-review of feasibility, benefits and challenges? Acta Pharm. Sinica B. 2014. V. 4. P. 3-17. DOI: 10.1016/j.apsb.2013.12.003.

Desai P.P., Date A.A., Patravale V.B. Overcoming poor oral bioavailability using nanoparticle formulations opportunities and limitations. Drug Discovery Today: Technol. 2012. V. 9(2). P. 87-95. DOI: 10.1016/j.ddtec.2011.12.001.

Huang Y., Dai W.G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs. Acta Pharm. Sinica B. 2014. V. 4(1). P. 18-25. DOI: 10.1016/j.apsb.2013.11.001.

Vo C. L.N., Park C., Lee B.J. Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2013. V. 85(3). P. 799-813. DOI: 10.1016/j.ejpb.2013.09.007.

Good D.J., Rodríguez-Hornedo N. Solubility advantage of pharmaceutical cocrystals. Crystal Growth Design. 2009. V. 9(5). P. 2252-2264. DOI: 10.1021/cg801039j.

Elder D.P., Holm R., Diego H.L. Use of pharmaceutical salts and cocrystals to address the issue of poor solubility. Int. J. Pharm. 2013. V. 453(1). P. 88-100. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.11.028.

Surov A. O. Ciprofloxacin salts with benzoic acid derivatives: structural aspects, solid-state properties and solubility performance. Cryst. Eng. Comm. 2020. V. 22. N 25. P. 4238-4249. DOI: 10.1039/D0CE00514B.

Semalty A. Cyclodextrin and phospholipid complexation in solubility and dissolution enhancement: a critical and metaanalysis. Expert Opinion on Drug Delivery. 2014. V. 11(8). P. 1255-1272. DOI: 10.1517/17425247.2014.916271.

Brewster M.E., Loftsson T. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Delivery Rev. 2007. V. 59(7). P. 645-666. DOI: 10.1016/j.addr.2007.05.012.

Wang Y., Zhang D., Liu Z., Liu G., Duan C., Jia L., Zhang Q. In vitro and in vivo evaluation of silybin nano-suspensions for oral and intravenous delivery. Nanotech-nology. 2010. V. 21(15). P. 155104. DOI: 10.1088/0957-4484/21/15/155104.

Flaig T.W., Glodé M., Gustafson D., Bokhoven A., Tao Y., Wilson S., Pollak M. A study of high-dose oral silybin-phytosome followed by prostatectomy in patients with localized prostate cancer. Prostate. 2010. V. 70. P. 848-855. DOI: 10.1002/pros.21118.

Khan F., Sheikh M.S., Rub M.A., Azum N., Asiri A.M. Antidepressant drug amitriptyline hydrochloride (AMT) interaction with anionic surfactant sodium dodecyl sulfate in aqueous/brine/urea solutions at different temperatures. J. Molec. Liq. 2016. V. 222. P. 1020-1030. DOI: 10.1016/j.molliq.2016.07.104.

Agafonov M., Volkova T., Kumeev R., Chibunova E., Terekhova I. Impact of Pluronic F127 on aqueous solubil-ity and membrane permeability of antirheumatic compounds of different structure and polarity. J. Molec. Liq. 2019. V. 274. P. 770-777. DOI: 10.1016/j.molliq.2018.11.060.

Lian R., Lu Y., Qi J., Tan Y., Niu M., Guan P., Wu W. Silymarin glyceryl monooleate/Poloxamer 407 liquid crys-talline matrices: Physical characterization and enhanced oral bioavailability. AAPS Pharm. Sci.Techol. 2011. V. 12(4). P. 1234-1240. DOI: 10.1208/s12249-011-9666-2.

Tung N.-T., Tran C.-S., Nguyen H.-A., Nguyen T.-D., Chi S.-C., Pham D.-V., Ho X.-H. Formulation and biopharmaceutical evaluation of supersaturatable self-nanoemulsifying drug delivery systems containing silymarin. Int. J. Pharmaceut. 2019.

V. 553. P. 63-76. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.036.

Jansook P., Kurkov S.V., Loftsson T. Cyclodextrins as solubilizers: Formation of complex aggregates. J. Pharm. Sci. 2010. V. 99. P. 719-729. DOI: 10.1002/jps.21861.

Ghosh A., Biswas S., Ghosh T. Preparation and evaluation of silymarin β-cyclodextrin molecular inclusion complexes. J. Young Pharm. 2011. V. 3. P. 205-210. DOI: 10.4103/0975-1483.83759.

Hădărugă D.I., Hădărugă N.G., Bandur G.N., Isengard H.D. Water content of flavonoid/cyclodextrin nanoparticles: Relationship with the structural descriptors of biologically active compounds. Food Chem. 2012. V. 132(4). P. 1651-1659. DOI: 10.1016/j.foodchem.2011.06.004.

Voinovich D., Perissutti B., Grassi M., Passerini N., Bigotto A. Solid state mechanochemical activation of Silybum marianum dry extract with betacyclodextrins: characterization and bioavailability of the coground systems. J. Pharm. Sci. 2009. V. 98(11). P. 4119-29. DOI: 10.1002/jps.21704.

Wu W., Zu Y., Wang L., Wang L., Li Y., Liu Y., Zhang X. Preparation, characterization and antitumor activity evaluation of silibinin nanoparticles for oral delivery through liquid antisolvent precipitation. RSC Adv. 2017. N 7(86). P. 54379-54390. DOI: 10.1039/C7RA10242A.

Shekhawat P., Pokharkar V. Understanding peroral absorption: regulatory aspects and contemporary approaches to tackling solu-bility and permeability hurdles. Acta Pharm. Sinica B. 2017. V. 7(3). P. 260-280. DOI: 10.1016/j.apsb.2016.09.005.

Arcari M., Brambilla A., Brandt A., Caponi R., Corsi G., Di Rella M., Solinas F., Wachter W.P. A new inclusion complex of silibinin and beta-cyclodextrins: in vitro dissolution kinetics and in vivo absorption in comparison with traditional formulations. Bollettino Chimico Farma-ceutico. 1992. V. 131. P. 205-209.

Sun N., Wei X., Wu B., Chen J., Lu Y., Wu W. Enhanced dissolution of silymarin/polyvinylpyrrolidone solid dispersion pellets prepared by a one-step fluid-bed coating technique. Powder Technol. 2008. V. 182(1). P. 72-80. DOI: 10.1016/j.powtec.2007.05.029.

Knop K. Poly(ethylene glycol) in drug delivery: Pros and cons as well as potential alternatives. Angew. Chem. Internat. Ed. 2010. V. 36. P. 6288-6308. DOI: 10.1002/anie.200902672.

Beig A., Miller J.M., Dahan A. Accounting for the solu-bilitypermeability interplay in oral formulation develop-ment for poor water solubility drugs: The effect of PEG400 on carbamazepine absorption. Eur. J. Pharm. Bi-opharm. 2012. V. 81. P. 386-391. DOI: 10.1016/j.ejpb.2012.02.012.

Romanucci V., Agarwal C., Agarwal R., Pannecouque C., Iuliano M., De Tommaso G., Zarrelli A. Silibinin phosphodiester glyco-conjugates: Synthesis, redox behav-iour and biological investigations. Bioorg. Chem. 2018. V. 77. P. 349-359. DOI: 10.1016/j.bioorg.2018.01.026.

Vasil’ev V.P., Borodin V.A., Kozlovskiy E.V. The use of computers in chemical analytical calculations. М.: Vyssh. shk. 1993. 112 p.

Kellici T. F., Ntountaniotis D., Leonis G., Chatziathanasiadou M., Chatzikonstantinou A.V., Becker-Baldus J., Mavromoustakos T. Investigation of the Interactions of Silibinin with 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin through Biophysical Techniques and Computational Methods. Molec. Pharm. 2015. V. 12(3). P. 954-965. DOI: 10.1021/mp5008053.

Kurakula M., Rao G.S.N.K. Pharmaceutical assessment of polyvinylpyrrolidone (PVP): As excipient from conventional to controlled delivery systems with a spotlight on COVID-19 inhibition. J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2020. V. 60. P. 102046. DOI: 10.1016/j.jddst.2020.102046.

Agafonov M., Ivanov S., Terekhova I. Improvement of pharmacologically relevant properties of methotrexate by solid dispersion with Pluronic F127. Mater. Sci. Eng. C. 2021. V. 124. P. 112059. DOI: 10.1016/j.msec.2021.112059.

Yurtdaş-Kırımlıoğlu G. A promising approach to design thermosensitive in situ gel based on solid dispersions of desloratadine with Kolliphor® 188 and Pluronic® F127. J. Therm. Anal. Calorim. 2021. Р. 1307-1327. DOI: 10.1007/s10973-020-10460-0.

Melnikova N.B., Solovyova O.N., Kochetkov E.N. Bio-mimetic approaches to study of properties of medicinal substances. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2019. V. 62. N 10. P. 4–29. DOI: 10.6060/ivkkt.20196210.5917.

Опубликован
2022-03-20
Как цитировать
Agafonov, M. A., Terekhova, I. V., & Delyagina, E. S. (2022). ВЛИЯНИЕ СОЛЮБИЛИЗАТОРОВ РАЗЛИЧНОГО ТИПА НА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ СВОЙСТВА СИЛИБИНИНА. ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ. СЕРИЯ «ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ», 65(4), 47-55. https://doi.org/10.6060/ivkkt.20226504.6539
Раздел
ХИМИЯ неорганич., органич., аналитич., физич., коллоидная, высокомол. соединений